摘要：近年來，糖尿病的患病率仍呈上升趨勢發(fā)展，據(jù)IDF國際糖尿病聯(lián)盟數(shù)據(jù)顯示，截止2017年，全球患有糖尿病人數(shù)超過4億人，僅中國就有1.14億人，占比高達(dá)28.5%，中國是全球糖尿病患病人數(shù)最多的國家。然而目前為止，全球范圍內(nèi)仍還沒有一種可以治愈糖尿病的方法被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。

糖尿病是一種慢性疾病，雖不如癌癥、心臟病等疾病來勢兇猛，但會對患者的正常生活帶來不便。糖尿病患者不僅要注意日用飲食還要定期注射胰島素，繁瑣且痛苦，長期頻繁的注射使用胰島素還可能出現(xiàn)胰島素水腫、低血糖等一系列副作用癥狀。胰島素直接注射到患者血液中，只有少部分能直接到達(dá)肝臟，其余的被肌肉和脂肪截存，導(dǎo)致患者體重增加。因此克服胰島素的不足，是未來研發(fā)的重要方向之一。

改變進(jìn)藥方式和延長藥效時間是克服注射胰島素不足的主要突破點

為了解決糖尿病治療的缺陷問題，多年來科研人員致力于胰島素的改良，尋找克服胰島素的缺點。新型胰島素的研究方向為口服胰島素和長效胰島素。

口服胰島素是以改變進(jìn)入方式來克服胰島素的不足。由于長期頻繁注射對患者帶來極大的痛苦和不便，自胰島素發(fā)現(xiàn)以來，科研人員就一直在探索更方便溫和的應(yīng)用胰島素方式，包括注射裝置和技術(shù)，吸入、口服等用藥方式，其中口服最受世人關(guān)注，但是到目前為止還沒有口服胰島素獲得批準(zhǔn)上市銷售。口服胰島素實現(xiàn)商業(yè)化的最大挑戰(zhàn)在于生物利用率較低，容易被腸胃酸性環(huán)境和蛋白酶降解，很難透過腸道上皮被血液吸收，這些難題阻擋了無數(shù)的研發(fā)藥企。

超長胰島素是延長胰島素的作用時間，以降低胰島素的注射頻率。隨著口服胰島素研究進(jìn)展的不佳，醫(yī)藥公司更傾向于研發(fā)如何延長胰島素的注射間隔。胰島素根據(jù)作用效果時間的差異可以分為以下幾類：短、中、長效胰島素和速效胰島素、預(yù)混胰島素，不同劑型的胰島素具有不同特點，如短效胰島素作用時間短，起效快，適合糖尿病急性救治;中長效胰島素作用時間長久，起效慢，常用于補(bǔ)充基礎(chǔ)胰島素。目前長效胰島素已經(jīng)得到廣泛使用，如諾和諾德研發(fā)生產(chǎn)的超長效德谷胰島素，每注射一次持續(xù)時間長達(dá)42小時，可以更好的維系血糖濃度降低低血糖發(fā)生的風(fēng)險。不同類型胰島素的活性曲線如圖1所示。

圖1 不同類型胰島素的活性曲線

(資料來源：Diabetes Education Online)

降低胰島素注射難度的智能化設(shè)備可代替機(jī)體內(nèi)胰腺分泌系統(tǒng)

科學(xué)家在對胰島素藥物研發(fā)更新?lián)Q代的同時，胰島素治療裝置也由基礎(chǔ)的注射器注射發(fā)展到現(xiàn)在的胰島素泵、胰島素筆等設(shè)備。人工胰腺的概念是上世紀(jì)70年代提出的，采用電子機(jī)械方法代替機(jī)體內(nèi)的胰腺分泌系統(tǒng)。“雙C系統(tǒng)”的出現(xiàn)使人工胰腺得以實現(xiàn)，雙C系統(tǒng)是指持續(xù)血糖監(jiān)測儀和皮下胰島素輸注系統(tǒng)構(gòu)成的系統(tǒng)。持續(xù)血糖監(jiān)測儀系統(tǒng)是一種可以不間斷監(jiān)測血糖水平的儀器，借助傳感器獲得血糖數(shù)據(jù)的同時不斷將數(shù)據(jù)進(jìn)行輸出;持續(xù)皮下胰島素輸注系統(tǒng)是一種小型電子設(shè)備，掛在患者腰部，通過一根軟管連接體內(nèi)，按照人體所需要的劑量自動推注到患者體內(nèi)。兩種系統(tǒng)結(jié)合在一塊，可以形成一個閉環(huán)的胰島素泵，它能獨立完成“血糖監(jiān)測—治療決策—調(diào)整劑量—胰島素輸入”等過程，安裝完成后，再也無需患者自行插手。人工胰腺運作機(jī)理如圖2。

目前符合這一概念且已上市的“人工胰腺”是美敦力的MiniMed 670G，該系統(tǒng)是全球第一個批準(zhǔn)上市的閉環(huán)胰島素輸注系統(tǒng)。MiniMed 670G產(chǎn)品等上美國《時代周刊》2016年度25大最佳發(fā)明榜單。

圖2 人工胰腺運作機(jī)理

(資料來源：IP創(chuàng)新贏)

葡萄糖激酶激活劑保護(hù)β細(xì)胞成為糖尿病創(chuàng)新的治療方式

除了對胰島素進(jìn)行改良外，科學(xué)家同樣在胰島素吸收、作用和分泌的全過程中找到新的切入點，目前已經(jīng)有一些新的研究成果表現(xiàn)積極，并受到資本市場的關(guān)注。華領(lǐng)醫(yī)藥研發(fā)的新型口服藥Dorzagliatin是一種第四代葡萄糖激酶激活劑，該藥可針對患者血糖平衡傳感器葡萄糖應(yīng)激酶的功能受損進(jìn)行有效治療，主要恢復(fù)二型糖尿病患者的葡萄糖穩(wěn)態(tài)平衡。當(dāng)前糖尿病口服藥的最大缺陷為藥物作用后僅能夠干預(yù)患者體內(nèi)的血糖濃度，不能保護(hù)和修復(fù)受損的造胰島素β細(xì)胞，導(dǎo)致大部分患者后期仍然無法維持血糖濃度的平衡，需要重復(fù)性的注射胰島素治療。而Dorzagliatin這款藥物正是針對這些弊端研發(fā)出的產(chǎn)品，產(chǎn)品原理是從根源上恢復(fù)患者血糖濃度平衡狀態(tài)，避免避免患者β細(xì)胞的惡化。該藥物雖處于臨床試驗中，但受到資本市場的追捧，2018年成功融資1.17億美元，目前華領(lǐng)醫(yī)藥已在香港上市。

結(jié)語

全球糖尿病患者人群數(shù)量龐大，而且還在持續(xù)增長，尤其我國是全球患病人數(shù)最多的國家，對糖尿病藥物需求量增大。目前糖尿病治療藥物中胰島素依然占據(jù)半壁江山，使用的糖尿病患者依賴程度較高;目前改變胰島素的進(jìn)藥方式和延長胰島素藥效時間是克服注射胰島素不足的主要突破點，開發(fā)降低胰島素注射難度的智能化設(shè)備也是未來的研發(fā)重點方向。隨著新藥研發(fā)不斷突破，未來存在出現(xiàn)顛覆胰島素新藥的可能性，重塑糖尿病藥物市場。